Alimenti ed assunzione di farmaci: attenzione alle interazioni!

Una delle criticità, largamente sottostimata, nell’ adozione di una efficace terapia farmacologica parallelamente ad un regime alimentare sano, è rappresentata dalle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche che un farmaco, inteso come principio attivo e suoi eccipienti, può avere con gli alimenti, le bevande, le concomitanti attività enzimatiche innescate dal cibo e la generale motilità gastrointestinale.

Il farmaco infatti una volta assunto viene processato secondo complessi processi farmacocinetici che vedono coinvolti la disgregazione della forma farmaceutica con liberazione del principio attivo, suo assorbimento, distribuzione nei diversi distretti bersaglio, metabolismo epatico, escrezione renale o fecale.

Ogni singolo passaggio di questo complesso percorso che in tecnologia farmaceutica viene definito L.A.D.M.E. (Liberazione, Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Escrezione), è strettamente influenzato da eventi “esterni” alla composizione intrinseca del farmaco stesso. Oltre ai fattori quali l’età, il sesso, il patrimonio enzimatico definito dalla etnia e lo stato di salute del soggetto, particolare attenzione in fase di sviluppo farmaceutico è dedicata alla attività gastrointestinale.

Se è vero che nel foglietto illustrativo di ogni medicinale è riportata l’indicazione sull’assunzione del farmaco a stomaco pieno o a stomaco vuoto, così come le possibili interazioni con altri farmaci, spesso vengono trascurate alcune importanti influenze che cibi (ad alto contenuto di grassi, fibre o mucillagini) o bevande (alcool, succhi di frutta, latte) possono avere sulla attività del farmaco.In caso di interazioni farmacocinetiche alimento-farmaco, si segnalano in letteratura attività farmacologiche - e conseguentemente terapeutiche- diminuite o addirittura aumentate [1].

ASSORBIMENTO

Una tra le interazioni più note è quella in fase di assorbimento tra i cibi grassi ed alcuni farmaci lipofili: cibi grassi come olii o grassi insaturi sono in grado di incrementare l’assorbimento del colecalciferolo [2]. Cibi ad alto contenuto di fibre o mucillagini (Psillio) sono in grado di sequestrare meccanicamente il farmaco; le fibre infatti sia a livello gastrico che intestinale, sono scarsamente degradate e possono creare una massa in grado di inglobare il farmaco, causandone una parziale liberazione; stesso meccanismo d’azione è imputabile alle mucillagini che a contatto con l’acqua si rigonfiano, formando un complesso semisolido viscoso in grado di assorbire anche il principio attivo disciolto nelle soluzioni gastriche o intestinali [3,4].

I succhi gastrici analogamente, sono in grado di modificare l’assorbimento di alcuni farmaci, talvolta perché agiscono in minore quota sul farmaco dovendo provvedere al compito di digestione del bolo; talvolta creando un ambiente acido sfavorevole poiché secreti in quantità eccessiva, condizione quest’ultima che si verifica stomaco vuoto [5].

METABOLISMO

La famiglia del citocromo P450 (CYP450), è una superfamiglia enzimatica, coinvolta nel metabolismo di svariati substrati, sia esogeni (farmaci, tossine) che endogeni (prodotti del metabolismo). Diversi frutti e bacche, per la loro composizione intrinseca, sono in grado di interferire con questi importanti enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci 6.

L’interazione del pompelmo (Citrus paradisi) è una tra le più conosciute, tuttavia si segnalano anche quelle dell’arancia (Citrus sinensis), del pomelo (Citrus maxima) e della carambola (Averrhoa carambola), tutti frutti in grado di inibire il citocromo P450 nella isoforma più importante, la CYP3A4 [7].

SUCCHI DI FRUTTA

Come riportato in precedenza, tra tutti i succhi di frutta, quello di pompelmo (GFJ) è il più conosciuto per le sue interazioni enzimatiche. Nel 2007, Taniguchi ed il suo team di ricerca hanno riportato un caso di porpora iatrogena in 79 anziani che hanno assunto contemporaneamente cilostazolo, acido acetilsalicilico e succo di pompelmo. L’arrossamento della pelle veniva inibito solo alla sospensione dell’assunzione del succo di frutta; questo perché il pompelmo ha inibito il CYP450, diminuendo il metabolismo del farmaco e causando un aumento dei livelli ematici di cilostazolo che ad elevati dosaggi è in grado di causare rash cutaneo [8].

Con il medesimo meccanismo di inibizione del CYP3A4, le furocumarine del GFJ interagiscono con la felodipina, il midazolam e la ciclosporina aumentandone la concentrazione ematica fino a livelli tossici [9]. Una serie di studi hanno documentato l’interazione tra warfarin e succo di mirtillo [10-14], evidenziando il ruolo di induttore, inibitore o substrato di una serie di flavonoidi contenuti in questo frutto nei confronti di numerosi isoenzimi della famiglia CYP450; con particolare interesse per l’inibizione del CYP2C9, coinvolto nel metabolismo del warfarin con conseguente causa di aumento dell’INR e quindi rischio emorragico [15].

LATTE E DERIVATI

Gli antibiotici sono tra le classi di farmaci più largamente prescritte nella pratica medica. Tuttavia per la loro composizione chimica, tendono a reagire molto facilmente con ioni bivalenti come il Calcio ed il Magnesio, riccamente presenti nel latte e nei suoi derivati. Il meccanismo d’azione alla base del ridotto assorbimento dell’antibiotico - e quindi del fallimento terapeutico - è dovuto alla formazione di complessi insolubili Ione-Antibiotico [16].

Un comune esempio è quello del fluorochinolone Ciprofloxacina che reagisce con la caseina ed il calcio presenti nel latte [17], motivo per cui l’alimentazione con latte, se concomitante a terapie antibiotiche, deve essere attentamente valutata. La Tiramina è una ammina che deriva dalla degradazione metabolica dell’aminoacido tirosina a seguito di processi fermentativi o decomposizione batterica ed è riccamente presente in cibi come formaggi stagionati e yoghurt ma anche arringhe affumicate, carni lavorate, banane mature, vini invecchiati e salsa di soia. La tiramina è in grado di interagire con un’importante classe di farmaci antidepressivi: gli iMAO o inibitori delle monoaminossidasi. La tiramina infatti è un agente simpaticomimetico indiretto che solitamente viene degradata dalle monoaminossidasi (MAO), tuttavia se il corredo enzimatico viene saturato dall’uso concomitante dei famaci iMAO, essa elude i processi catabolici raggiungendo la circolazione sistemica e causando crisi ipertensive molto gravi [18].

CIBI E BEVANDE STIMOLANTI

Le xantine quali caffeina, teobromina, teofillina, sono una classe di molecole a base purinica contenute in diversi alimenti: cacao amaro, caffè, tè e bevande energizzanti. Per la loro natura chimica sono in grado di stimolare il sistema nervoso centrale con conseguente aumento di produzione di neurotrasmettitori (serotonina, catecolamine, dopamina).

Un largo consumo di bevande e cibi a base di xantine in concomitanza con farmaci ad azione broncodilatatoria (teofillina) hanno causato un aumento della tossicità associata al farmaco a causa di un’azione sinergica provocata da queste sostanze [19].

Bibliografia

1. Hansten PD. (2004) Appendix II: important interactions and their mechanisms, In: Katzung BG. (2004). editor, 09th edn, (2004) Basic and clinical Pharmacology, McGraw hill, Boston pp 1110.

2. Mol Nutr Food Res. 2010 Aug;54(8):1055-61. doi: 10.1002/mnfr.200900578. Evaluation of vehicle substances on vitamin D bioavailability: a systematic review. Grossmann RE1, Tangpricha V.

3. Ayo JA, Agu H, Madaki I. Food and drug interactions: its side effects. Nutr Food Sci 2005;35(4):243-252 .10.1108/00346650510605630.

4. Miller B, Carthan N. (2003) Non-prescription drug and nutrient interaction. In: Hand book of food-drug Interactions, McCabe BJ, Frankel EH., Wolfe JJ (Eds.), CRC Press, Boca Raton, pp 251-258.

5. Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs 2002;62(10):1481-1502 10.2165/00003495-200262100- 00005.

6. Molden E, Spigset O. Fruit and berries–interactions with drugs. Tidsskr Nor Laegeforen 2007. Dec;127(24):3218- 3220.

7. Kirby BJ, Unadkat JD. Grapefruit juice, a glass full of drug interactions? Clin Pharmacol Ther 2007. May;81(5):631- 633 10.1038/sj.clpt.6100185 [PubMed] [Cross Ref]).

8. J Clin Pharm Ther. 2007 Oct;32(5):457-9. Possible case of potentiation of the antiplatelet effect of cilostazol by grapefruit juice.Taniguchi K1, Ohtani H, Ikemoto T, Miki A, Hori S, Sawada Y.

9. de Castro WV, Mertens-Talcott S, Derendorf H, Butterweck V. Grapefruit juice-drug interactions: Grapefruit juice and its components inhibit P-glycoprotein (ABCB1) mediated transport of talinolol in Caco-2 cells. J Pharm Sci 2007. Oct;96(10):2808-2817 10.1002/jps.20975.

10. Ansell J, McDonough M, Zhao Y, Harmatz JS, Greenblatt DJ. The absence of an interaction between warfarin and cranberry juice: a randomized, double-blind trial. J Clin Pharmacol 2009. Jul;49(7):824-830 10.1177/0091270009337510

11. Griffiths AP, Beddall A, Pegler S. Fatal haemopericardium and gastrointestinal haemorrhage due to possible interaction of cranberry juice with warfarin. J R Soc Promot Health 2008. Nov;128(6):324-326 10.1177/1466424008096615

12. Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL. Interaction between warfarin and cranberry juice. Pharmacotherapy 2006. Sep;26(9):1314-1319 10.1592/phco.26.9.1314

13. Grant P. Warfarin and cranberry juice: an interaction? J Heart Valve Dis 2004. Jan;13(1):25-26

14. Pham DQ, Pham AQ (2007). Interaction potential between cranberry juice and warfarin Am J Health Syst Pharm. 1;64(5):490-4.

15. Yamreudeewong W, Henann NE, Fazio A, Lower DL, Cassidy TG. Drug-food interactions in clinical practice. J Fam Pract 1995. Apr;40(4):376-384.

16. McCabe BJ, Frankel EH, Wolfe JJ, eds. Hand book of food-drug Interactions (2003), CRC Press, Boca Raton, pp. 2.

17. Pápai K, Budai M, Ludányi K, Antal I, Klebovich I. In vitro food-drug interaction study: Which milk component has a decreasing effect on the bioavailability of ciprofloxacin? J Pharm Biomed Anal 2010. May;52(1):37-42 10.1016/j.jpba.2009.12.003.

18. Hyman Rapaport M. Translating the evidence on atypical depression into clinical practice. J Clin Psychiatry 2007;68(Suppl 3):31-36.

19. J Biol Chem. 2002 Oct 4;277(40):37124-30. Epub 2002 Jul 26. Direct effects of caffeine and theophylline on p110 delta and other phosphoinositide 3-kinases. Differential effects on lipid kinase and protein kinase activities. Foukas LC1, Daniele N, Ktori C, Anderson KE, Jensen J, Shepherd PR.